[硕士论文] [硕士论文]中国汉族人群TLR2和TIRAP基因多态性与结核病易感性的相关性研究

论文简介：
硕士论文-中国汉族人群TLR2和TIRAP基因多态性与结核病易感性的相关性研究，共49页，22405字。
摘要
背景：结核病(Tuberculosis)主要是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的重大传染性疾病。结核分枝杆菌是一种胞内病原体，通过感染肺部具有吞噬功能的抗原递呈细胞(巨噬细胞和树突状细胞)侵入人体内。感染后是否会发展为活动性肺结核取决于宿主与结核分枝杆菌之间相互作用的结果。在免疫功能正常的个体中，只有约10%的感染者才会表现出临床症状，而免疫功能下降时则潜伏感染者的发病率会增加。Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)在宿主的抗结核免疫应答中发挥重要作用。研究表明，TLR1、2、4、6和9与宿主抗MTB感染有关，其中TLR2的作用更为突出。TLRs与相应配体结合后，MyD88和TIRAP募集到TLRs胞内区结构域。TLR2识别结核分枝杆菌成分后被激活，TIRAP触发信号级联放大，最终激活了NF-κB，NF-κB调节前炎症细胞因子的转录，诱导了巨噬细胞的活化，通过产生具有直接杀伤效应的分子或者诱导宿主细胞的凋亡抑制MTB的增殖。然而TLR2介导的信号通路也可通过降低MHC-Ⅱ分子的表达来削弱抗原递呈的能力，促进MTB在宿主内的存活。近几年临床研究发现TLR2和TIRAP基因多态性位点与结核病易感有关也从侧面证实了TLR2和TIRAP在抗MTB感染中发挥重要作用。
目的：筛选中国汉族人群TLR2和TIRAP基因多态性位点，并分析其与结核病易感性的相关性，为结核病的预防、诊断和治疗提供一定的依据。
方法：小样本中通过直接测序的方法筛选TLR2和TIRAP基因多态性位点，再用连接酶特异检测技术在大样本中进行SNP分型，通过统计学方法分析基因多态性与结核病易感性的相关性。
结果：TLR2基因的编码区和启动子区共筛选到6个多态性位点：G-688T、T2121C、G2343A、T597C、插入+24至+46缺失和T1350C，选取了其中的T597C，插入+24至+46缺失和T1350C进行了大样本量SNP分型检测。统计学分析这3个多态位点在结核病患者与健康人组间等位基因和基因型上不具有统计学意义，但是跟性别和病情有关。健康人中男性突变频率高于女性，结核病人中男性突变频率则低于女性。T1350C在健康人女性与结核病人女性组间差异具有统计学意义(OR=1.713, P=0.044)。复治病人，肺部形成空洞病人和菌阳病人的3个多态位点的突变频率分别要比初治病人，肺部未形成空洞病人和菌阴病人要低。TIRAP基因编码区共筛选到4个多态性位点：G164A，G303A，G394A和C539T，选取了其中的G164A和G394A进行了大样本量SNP分型检测。G394A位点在结核病人中的突变频率高于健康人，该位点等位基因频率在两组人群中差异具有统计学意义(OR=3.19, P=0.043)。G164A位点跟结核病病情有关，复治病人与健康人该位点等位基因差异具有统计学意义(OR=0.44, P=0.015)，同时肺部形成空洞病人与菌阳病人突变率均比健康人要低。
结论：TLR2和TIRAP基因多态性可能是中国汉族人群结核病发生发展的危险因素。
关键词：结核病；Toll样受体2；Toll/白介素1受体结构域衔接蛋白；易感性；单核苷酸多态性

目 录
第一章 前 言 1
1.1 TOLL样受体 1
1.2 TLR2在结核病免疫应答中的作用 2
1.3 结核病易感基因的研究现状 4
1.4 本实验的目的与意义 7
第二章 中国汉族人群TLR2基因多态性和结核病易感性的相关性 8
2.1 实验材料 8
2.2 实验方法 10
2.3 实验结果 13
2.4讨 论 22
第三章 中国汉族人群TIRAP基因多态性和结核病易感性的相关性 24
3.1 实验材料 24
3.2 实验方法 25
3.3 实验结果 27
3.4 讨 论 32
第四章 结论 34
参 考 文 献 35
英文缩写一览表 40
致 谢 42
作 者 简 历 43

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